Kriterien für das radiologische Rezidiv in adjuvanten klinischen Studien beim Harnblasenkarzinom
Ansprechkriterien in der onkologischen Bildgebung beruhen auf einer einfachen Grundannahme: Es gibt einen Tumor, man misst ihn, und man beobachtet, was die Therapie mit ihm macht. RECIST funktioniert, weil auf dem Bild etwas vorhanden ist, dem man folgen kann.
Die adjuvante Situation stellt das auf den Kopf. Nach radikaler Operation ist die Patientin oder der Patient definitionsgemäß frei von messbarer Erkrankung – die Frage lautet nicht mehr „wie viel kleiner?", sondern „kommt etwas zurück?". Konventionelle Kriterien wurden nie dafür entworfen, festzulegen, wann ein Befund in der Nachsorgebildgebung als eindeutiges Tumorgeschehen gilt. Diese Lücke schließen die Kriterien, die Apolo et al. für adjuvante klinische Studien beim Harnblasenkarzinom entwickelt haben.
Was sind Kriterien für das radiologische Rezidiv in adjuvanten Studien?
Die bei Apolo et al. beschriebenen Kriterien für das radiologische Rezidiv in adjuvanten Studien (“radiologic recurrence criteria for adjuvant trials”) sind ein konsensbasiertes Rahmenwerk. Es harmonisiert die Einschlusskriterien, die Definition von „kein Hinweis auf Erkrankung” („No Evidence of Disease“, NED) und die radiologische Definition des Rezidivs in adjuvanten klinischen Studien, ursprünglich für das muskelinvasive Harnblasenkarzinom („muscle-invasive bladder cancer“, MIBC). Grundlage ist ein öffentlicher Workshop der US Food and Drug Administration und des National Cancer Institute, unterstützt von der Society of Urologic Oncology, am 28. November 2017 an den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland – mit internistischen und urologischen Onkolog:innen, Radiolog:innen, Biostatistiker:innen und Patientenvertreter:innen. Andrea B. Apolo und Kolleg:innen publizierten die Ergebnisse 2019 in JAMA Oncology.
Der Rahmen ist bewusst pragmatisch: Die Autorinnen und Autoren stellen ausdrücklich fest, dass belastbare Daten für einzelne Schwellenwerte fehlen und die Definitionen angepasst werden müssen. Was die Kriterien leisten, ist keine biologische Gewissheit, sondern Konsistenz – wenn jedes Zentrum denselben Grenzbefund nach derselben Regel bewertet, hat die resultierende Kurve zum krankheitsfreien Überleben eine belastbare Bedeutung.
Beim Screening: Ist der Patient wirklich tumorfrei?
Liegt keine Vorbildgebung vor, gilt eine Entscheidungsschwelle von 1,0 cm – Langachse bei nicht-nodalen Läsionen, Kurzachse bei Lymphknoten:
- Eine unklare Läsion unter 1,0 cm wird als benigne angenommen.
- Eine Läsion ab 1,0 cm gilt als suspekt. Fehlt eine alternative klinische Erklärung, sind vor Einschluss eine gezielte Abklärung, eine Verlaufskontrolle oder eine Biopsie angezeigt.
Der Grenzwert spiegelt den radiologischen Konsens zur Größe wider, ab der eine Läsion hinreichend sensitiv und spezifisch für ein Malignom ist – und die Größe, die für eine verlässliche Charakterisierung im CT nötig ist.
In der Nachsorge: Was gilt als eindeutiges Rezidiv?
In Anlehnung an die Prinzipien von RECIST entwickelt und durch die Standards der Quantitative Imaging Biomarkers Alliance (QIBA) unterlegt, gilt jeder der folgenden Befunde als eindeutiges Rezidiv, sobald eine nicht maligne Erklärung ausgeschlossen ist:
- Eine neue Läsion ab 1,0 cm, die in der Ausgangsuntersuchung fehlte.
- Eine präexistierende Läsion unter 1,0 cm mit mehr als 50 % Wachstum über zwei konsekutive Untersuchungen und einer absoluten Zunahme von mindestens 5 mm.
- Eine vorbestehende Läsion ab 1,0 cm mit mehr als 50 % Wachstum in einer einzelnen Untersuchung.
- Multifokale subzentimetrische Läsionen, deren Verteilung oder radiologische bzw. metabolische Merkmale pathognomonisch für eine Metastasierung sind.
Die Forderung nach zwei Untersuchungen ist die zentrale Sicherung: Ein Rezidiv anhand einer einzelnen Messung eines 6-mm-Rundherds zu deklarieren, würde die Ereignisrate deutlich überschätzen – ein anhaltendes Wachstum dieser Größenordnung übersteigt dagegen die Dynamik metabolisch indolenter Prozesse klar und ist spezifisch genug, um bei nicht durchführbarer Biopsie die Histologie zu ersetzen.
Organbezogene Besonderheiten und Akquisitionsdisziplin
- Lymphknoten: Kurzachse; 1,0–1,5 cm ist suspekt, allein bildgebend aber selten überzeugend, ab 1,5 cm hochgradig suspekt, besonders bei Wachstum über mehrere Untersuchungen.
- Leber: Jede neue kontrastmittelaufnehmende Läsion ist suspekt, auch unter 1,0 cm.
- Knochen: Eine neue osteolytische oder osteosklerotische Läsion qualifiziert als Ereignis; da CT-Merkmale häufig unspezifisch sind, brauchen unklare Läsionen Projektionsradiographie, MRT oder Nuklearmedizin.
- Pleuraerguss und Aszites: Keine Modalität unterscheidet benigne von maligner Flüssigkeit – zytologische Untersuchung, sofern sicher und machbar.
- Resektionsbett: Bildgebung frühestens vier Wochen postoperativ, nach Abklingen der Entzündungsreaktion.
- Technik: Bereits die Schichtdarstellung verändert Detektionsraten und gemessene Durchmesser, daher sollten Akquisition, Darstellung und Befundung den QIBA-Vorgaben folgen. Modalität der Wahl ist die kontrastverstärkte CT von Thorax, Abdomen und Becken, innerhalb von vier Wochen vor Einschluss; bei Niereninsuffizienz native Thorax-CT plus MRT von Abdomen und Becken mit Gadolinium.
Das Rezidivdatum: eine bewusst offene Frage
Die Rückdatierung auf die Untersuchung des Ersterscheinens ist zeitlich genau, aber inkonsistent – der Bezugspunkt kann ein Befund sein, der die Studienkriterien nie erfüllte. Das Datum, an dem die vorab definierten Kriterien erfüllt sind, ist reproduzierbar, hinkt dem tatsächlichen Rezidivbeginn jedoch nach. Keine Methode ist vorgeschrieben: Das Protokoll muss die Wahl festlegen und einheitlich anwenden. Liegen ein radiologisches und ein histopathologisches Datum vor, ist das radiologische zu bevorzugen, da Biopsien meist erst durch einen bildgebenden Befund veranlasst werden.
Harmonisierte Einschlusskriterien
Dieselbe Publikation adressiert die Heterogenität, die entsteht, wenn Einschlusskriterien aus der Chemotherapie-Ära auf Studien mit Checkpoint-Inhibitoren und anderen neuen Substanzen übertragen werden:
- Variantenhistologie neben überwiegend urothelialem Karzinom einschlussfähig; rein nicht-urotheliale Histologien, besonders gemischt neuroendokrine bzw. kleinzellige, separat analysieren.
- Neoadjuvante Chemotherapie definiert als ≥ 3 Zyklen einer cisplatinbasierten Kombinationstherapie mit einer geplanten Dosis von 70 mg/m² pro Zyklus. Liegt die Behandlung darunter, werden Patient:innen als nicht vorbehandelt stratifiziert und anhand des Stadiums nach Zystektomie beurteilt.
- Muskelinvasives Urothelkarzinom des oberen Harntrakts eingeschlossen, idealerweise stratifiziert gegenüber dem unteren Harntrakt.
- Schwere Niereninsuffizienz kein Hindernis bei nicht renal eliminierten Substanzen.
- Mikroskopisch positive Ränder (R1) einschlussfähig, Stratifizierung erwägen; R2 ungeklärt.
- Bilaterale Standard-Lymphadenektomie des Beckens vor Einschluss – favorisiert und ausreichend für das Staging.
- Therapiestart nach Erholung von der Operation, ein bis vier Monate postoperativ.
- Neue urotheliale Tumoren als Ereignis: Alle neuen High-Grade-Tumoren des oberen Harntrakts und alle neuen muskelinvasiven Blasentumoren zählen für das krankheitsfreie Überleben; für Blasentumoren ≤ T1 ist dies ungeklärt; niedriggradige, nicht muskelinvasive und endoskopisch behandelbare Tumoren erlauben den Verbleib in der Studie. Bei urethralen Zweittumoren gilt: nicht muskelinvasiv und endoskopisch oder mittels Urethrektomie beherrschbar → Fortsetzung, muskelinvasives Rezidiv → Ereignis und Studienausschluss.
Was das für die Auswertung bedeutet
Operativ sind die Kriterien anspruchsvoller als RECIST. Eine einzelne Rezidiventscheidung kann von drei Vergleichen abhängen – gegen Baseline, gegen den vorangehenden Zeitpunkt und, bei kleinen vorbestehenden Läsionen, gegen den Zeitpunkt davor. Jede Läsion muss als neu, vorbestehend-klein oder vorbestehend-groß kategorisiert werden, denn die Regel unterscheidet sich je Kategorie; absolute und prozentuale Änderung müssen beide stimmen. Manuell über Dutzende Zentren und Hunderte Zeitpunkte hinweg erodiert hier die Reproduzierbarkeit.
Deshalb ist das Rahmenwerk direkt in der Befundungssoftware umgesetzt. In mint Lesion stehen die Kriterien für das radiologische Rezidiv in adjuvanten Studien als standardisiertes Bewertungsschema zur Verfügung. Es bietet:
- strukturierter Läsionskategorisierung für vorbestehend große, vorbestehend kleine und neue Läsionen, mit konfigurierbaren Größenschwellen, sodass auch Protokolle mit abweichenden Grenzwerten unterstützt werden;
- automatisierter Verlaufsverfolgung – absolute und prozentuale Durchmesseränderung gegen Baseline, den vorangehenden Zeitpunkt und, bei kleinen vorbestehenden Läsionen, zwei Zeitpunkte zuvor;
- geführter Rezidivbestimmung – der Status wird aus den einheitlichen Studiendefinitionen abgeleitet statt manuell rekonstruiert.
Für Sponsoren und Imaging-Teams ist der Nutzen struktureller Natur: konsistente Überwachung des Krankheitsstatus und verlässliche Datenerhebung über multizentrische Studien hinweg, weil die Kriterien im Workflow verankert sind und nicht dem Gedächtnis überlassen bleiben.
Die Apolo-Publikation ist ausdrücklich für das Blasenkarzinom definiert. Die Umsetzung der Kriterien in mint Lesion ist darauf ausgelegt, auch für weitere solide Tumorentitäten in der adjuvanten Situation anwendbar zu sein.
Wichtiger Hinweis: Wichtiger Hinweis: Die Kriterien von Apolo et al. sind außerhalb der adjuvanten Situation beim Harnblasenkarzinom nicht validiert. Mint Medical hat sie für keine andere Anwendung validiert. Wir empfehlen, vor dem Einsatz der Kriterien in einem anderen Kontext eine Validierung durchzuführen.
Ausblick
Die Kriterien für die adjuvante Situation sind ein Konsens, keine gesicherte Erkenntnis, und das sagen auch ihre Autor:innen. Protokolle können andere Schwellenwerte wählen, sofern sie konsistent angewendet werden; die FDA empfiehlt einen fortgesetzten Dialog während der Studienplanung, während die Evidenz reift. Was der Rahmen bereits erreicht, ist bescheidener und nützlicher: Er verwandelt die Frage „Ist das ein Rezidiv?" von einer Sache lokaler radiologischer Kultur in eine Frage mit vorab definierter, nachvollziehbarer Antwort.
Häufige Fragen
Was sind die Kriterien von Apolo et al. in der onkologischen Bildgebung?
Die Kriterien von Apolo et al. sind ein konsensbasiertes Rahmenwerk für adjuvante klinische Studien. Sie wurden 2019 in JAMA Oncology veröffentlicht, nach einem Workshop, den die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und das National Cancer Institute (NCI) einberufen hatten. Sie vereinheitlichen die Einschlusskriterien, die Definition von „No Evidence of Disease“ (NED) und die Kriterien für das radiologische Rezidiv. Entwickelt wurden sie zunächst für das muskelinvasive Harnblasenkarzinom (MIBC).
Worin unterscheiden sich die Kriterien von Apolo et al. von RECIST?
RECIST verfolgt bestehende Zielläsionen bei Patient:innen mit messbarer Erkrankung. Die Kriterien von Apolo et al. gelten für die adjuvante Situation, in der nach der Operation keine messbare Erkrankung vorliegt und der Endpunkt vom Auftreten neuer Läsionen abhängt. Für solche neuen Läsionen macht RECIST keine Vorgaben zu Größe oder Wachstum.
Ab welcher Größe gilt eine neue Läsion als Rezidiv?
Nach den Kriterien von Apolo et al. gilt eine neue Läsion als eindeutiges Rezidiv, wenn sie 1,0 cm oder größer ist, bei der Erstuntersuchung nicht vorhanden war und eine nicht maligne Ursache ausgeschlossen wurde. Lymphknoten werden in der kurzen Achse gemessen, alle anderen Läsionen in der langen Achse. Kleinere Läsionen können ebenfalls als Rezidiv gelten, wenn sie multifokal auftreten und ihre Verteilung oder ihre radiologischen bzw. metabolischen Merkmale pathognomonisch für eine Metastasierung sind.
Wie wird das Wachstum einer vorbestehenden Läsion bewertet?
Bei vorbestehenden Läsionen unterscheiden die Kriterien von Apolo et al. nach Größe. Eine Läsion unter 1,0 cm gilt als Rezidiv, wenn sie über zwei aufeinanderfolgende Untersuchungen um mehr als 50 % wächst und dabei absolut um mindestens 5 mm zunimmt. Eine Läsion ab 1,0 cm gilt als Rezidiv, wenn sie in einer einzelnen Untersuchung um mehr als 50 % wächst. In beiden Fällen muss eine nicht maligne Ursache ausgeschlossen sein.
Wie wird das Datum des Rezidivs festgelegt?
Die Kriterien von Apolo et al. beschreiben zwei Möglichkeiten: die Rückdatierung auf die Untersuchung, in der der Befund erstmals sichtbar war, was zeitlich genau, aber weniger konsistent ist, oder das Datum, an dem die vorab festgelegten Kriterien erfüllt sind, was reproduzierbar ist, aber dem tatsächlichen Beginn hinterherläuft. Keine der beiden Varianten ist vorgeschrieben. Das Studienprotokoll muss eine festlegen und einheitlich anwenden.
Gelten die Kriterien von Apolo et al. nur für das Harnblasenkarzinom?
Die Kriterien von Apolo et al. wurden für das muskelinvasive Harnblasenkarzinom entwickelt und sind außerhalb der adjuvanten Situation beim Harnblasenkarzinom nicht validiert. Die Umsetzung in mint Lesion ist auch für andere solide Tumoren in der adjuvanten Situation vorgesehen. Vor dem Einsatz in einem anderen Kontext sollte eine Validierung durchgeführt werden.
Sind die Kriterien von Apolo et al. eine regulatorische Vorgabe?
Nein. Die Kriterien von Apolo et al. sind Konsensempfehlungen aus einem Workshop, den FDA und NCI einberufen hatten, und keine regulatorische Vorgabe. Studienprotokolle können die Schwellenwerte anpassen, sofern die Definitionen vorab festgelegt und konsistent angewendet werden.
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