Der im Jahre 2020 publizierte Übersichtsartikel "Clinical Trial Evidence Supporting US Food and Drug Administrative Approval of Novel Cancer Therapies Between 2000 and 2016" zeigte, dass neue Krebstherapien zwar ein signifikantes Ansprechen des Tumors zur Folge hatten, die Verlängerung des Gesamtüberlebens im Median jedoch nur etwa zwei Monate betrug [1]. Dieses Ergebnis warf die Fragen auf, ob die derzeitigen Methoden zur Beurteilung von Therapien wissenschaftliche Erkenntnisse mit bildgebenden Biomarkern berücksichtigen und ob Methoden zur Bewertung des Ansprechens via "Reponse Criteria Guidelines" und Messungen von Durchmessern die effektivsten Instrumente sind.

Die Modellierung der Tumorwachstumsrate (Tumor Growth Rate Modeling, TGRM) könnte ein alternativer Ansatz sein, der den etablierten Standard der Tumoranalyse mittels Bildgebung nutzt, aber das Potenzial hat, frühere und zuverlässigere Informationen über die Wirksamkeit zu liefern, selbst wenn mit kleineren Datensätzen gearbeitet wird. Durch die Anwendung von TGRM können Forscher ihr Verständnis über Tumorwachstum verbessern und genauere Vorhersagen über die Wirksamkeit von Therapien treffen. Obwohl die computergestützte Modellierung zur Bewertung von Veränderungen der Tumorgröße kein völlig neues Konzept ist, hat sich ihre Anwendung erst in jüngster Zeit als erfolgreich erwiesen. Durch die Einbeziehung der Zeit als Variable in den Modellierungsprozess ist es den Forschern beispielsweise gelungen, effektivere und genauere Schätzungen der Tumorwachstumsraten zu erhalten [2][3][4][5].

Methodik der Modellierung

Die vorgeschlagenen Modelle für die Tumorwachstumsrate verwenden mathematische Ausdrücke zur Messung von Veränderungen der Tumorlast, wie sie bei bildgebenden Untersuchungen während einer Behandlung gemessen werden, und liefern zwei Schlüsselwerte:

• die Wachstums-/Wiederwachstumsrate g (growth/regrowth)
• die Regressions-/Rückbildungsrate d (regression/decay)

Dieser Ansatz beruht auf dem Konzept, dass Veränderungen der Tumorlast während der Behandlung auf zwei unabhängigen Prozessen beruhen, die gleichzeitig ablaufen: Zum einen dem Absterben behandlungsempfindlicher Tumorzellen und zum anderen dem Wachstum behandlungsresistenter Krebszellen. Je nach Anteil der (un)empfindlichen Tumorzellen kann in der Bildgebung eines von drei Wachstumsmustern beobachtet werden: Kontinuierliche Zunahme der Tumorgröße, kontinuierliche Abnahme der Tumorgröße oder Abnahme gefolgt von Zunahme. Sowohl für die Abnahme als auch für die Zunahme wird ein exponentielles Wachstumsmuster angenommen, was zu insgesamt vier Gleichungen inklusive zweier unterschiedlicher Gleichungen für das Abkling-/Wachstumsmuster führt.

Im Gegensatz zu den traditionellen Ansätzen, die auf festen Bildgebungsintervallen beruhen, betrachten diese Gleichungen die Zeit als Variable, wodurch die Beschränkung auf vordefinierte Bildgebungszeitpunkte aufgehoben wird. Die Daten jedes Teilnehmers können an ein bestimmtes Modell zu einem bestimmten Zeitpunkt angepasst werden, abhängig von der Anzahl der verfügbaren Zeitpunkte. Jedes Modell benötigt eine Mindestanzahl von Zeitpunkten, um die g- und d-Werte genau berechnen zu können. In der Regel sind dies die Messung zu Beginn („Baseline“) und zwei zusätzliche Folgezeitpunkte. Ein Anpassungsmodell (gdΦ) ist für insgesamt vier Zeitpunkte optimiert und liefert zusätzlich zu den g- und d-Schätzungen einen Φ-Wert, der den Anteil des Tumors darstellt, der eine Regression aufweist. Die gleichen Methoden, die derzeit für die serielle Auswertung von Teilnehmerbildern verwendet werden, können auf Modelle der Tumorwachstumsrate angewendet werden.

Obwohl diese Methodik für die Krebsforschung von großem Nutzen sein kann, steht ihre Anwendung als validierter und akzeptierter bildgebender Biomarker in klinischen Studien noch aus. Dies bedeutet, dass weitere umfangreiche Forschung und Validierung geleistet werden muss, damit diese Methode die etablierten Endpunkte klinischer Studien, wie sie derzeit mit bildgebenden Verfahren durchgeführt werden, ergänzen kann.

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[1] Ladanie A, et.al., Clinical Trial Evidence Supporting US Food and Drug Administration Approval of Novel Cancer Therapies Between 2000 and 2016. JAMA Netw Open. 2020 Nov 2;3(11):e2024406

[2] Maitland ML, et.al., Enhanced Detection of Treatment Effects on Metastatic Colorectal Cancer with Volumetric CT Measurements for Tumor Burden Growth Rate Evaluation. Clin Cancer Res. 2020 Dec 15;26(24):6464-6474.

[3] Yeh, C et.al., Tumor Growth Rate Informs Treatment Efficacy in Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma: Application of a Growth and Regression Model to Pivotal Trial and Real-World Data, The Oncologist, Volume 28, Issue 2, February 2023, Pages 139–148.

[4] Stein WD, et.al., Tumor growth rates derived from data for patients in a clinical trial correlate strongly with patient survival: a novel strategy for evaluation of clinical trial data. Oncologist. 2008 Oct;13(10):1046-54. doi: 10.1634/theoncologist.2008-0075.

[5] Wilkerson J, et. al., Estimation of tumour regression and growth rates during treatment in patients with advanced prostate cancer: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):143-154.